Les Guerres d’Italie ont mis fin au traité de Paix de Lodi, signé en 1454 entre Venise et Milan et leurs alliés, et qui représenta une période de grande stabilité politique. Mais après ces 40 ans de paix, l’Italie allait connaître une période de 65 ans de guerres déclenchées par la France.
La France voulait reconquérir le Royaume de Naples, possession de la maison d’Anjou depuis 1266, quand Charles d’Anjou, frère de saint Louis, conquît Naples et la Sicile. Mais en 1442, le Royaume tomba aux mains de la maison d’Aragon et, depuis cette date, la France hésitait à faire valoir ses droits.
Allié de Ludovico Sforza, duc de Milan, Charles VIII descendit jusqu’à Naples. Louis XII, son successeur, se retourna contre son allié milanais et chassa Ludovic le More, ce qui embrasa progressivement toute l’Italie, le Saint-Empire et l’Espagne, puis l’Angleterre et l’Empire Ottoman.
L’Italie devint ainsi le théâtre des rivalités entre les grands monarques de l’époque, Charles Quint, Henry VIII, François 1er, Clément VII et Soliman 1er.
La paix du Cateau-Cambrésis, signée entre Henri II et Philippe II le 3 avril 1559 mit fin aux Guerres d’Italie, la France abandonnant alors (jusqu’à Bonaparte) ses prétentions sur l’Italie.
Sienne fut directement impliquée dans le phase finale, qu’on appelle la Guerre de Sienne, à partir de 1552, jusqu’à sa capitulation le 17 avril 1555. L’Espagne céda alors Sienne à Florence en 1559 et Sienne se trouva englobée au Grand-Duché de Toscane en 1569.