Les Espagnols de Charles Quint entrèrent à Sienne en 1541 et renversèrent le Gouvernement des Prieurs en 1548.
Diego Hurtado de Mendoza, représentant de l’empereur, d’abord ambassadeur à Rome, puis gouverneur de Sienne, tint les rênes de la ville à partir de cette date, jusqu’à l’insurrection siennoise de 1552.
Mendoza fit construire la forteresse espagnole, pour défendre la ville, en utilisant les pierres des tours de Sienne qu’il fit démolir à cet effet.
La fin de cette dictature déboucha sur la Guerre de Sienne, dernière phase de la République de Sienne.