Il s’agit d’un épisode des guerres d’Italie, opposant la France à l’empire de Charles Quint. Après la chute de la Seigneurie des Petrucci en 1525, la classe dirigeante siennoise était repartie en deux factions : les Libertini (en position dominante et qui décidèrent de s’allier à l’Empire de Charles Quint) et les anciens Noveschi (minoritaires et alliés historiques du pape). Sienne se trouvait encerclée par la famille Médicis : au nord, Alessandro de’ Medici, seigneur de Florence, et aux frontières méridionales, le pape Clément VII, Giulio de’ Medici.
Le pape, allié de la France et voulant réduire l’influence de Charles Quint, cherchait à conquérir la République de Sienne dans le but de créer en Italie centrale une vaste zone contiguë sous contrôle des Médicis.
L’attaque contre la République de Sienne (qui ne put bénéficier de l’apport des troupes impériales, engagées dans la lutte contre les luthériens et contre les ottomans) eut lieu le 25 juillet 1526. Les forces en présence étaient fortement déséquilibrées : 1 100 cavaliers et de 9 000 fantassins pour les armées pontificale et florentine, contre 150 cavaliers et 500 fantassins du côté siennois. Malgré cela, la victoire des siennois fut sans appel, rappelant l’épopée de Montaperti, advenue en 1260.